Claudia Valverde, investigadora en sarcomas: «Los tratamientos largos y pesados son los que mejoran la supervivencia»
ENFERMEDADES
La presidenta del Grupo Español de Investigación en Sarcomas analiza los últimos avances en este grupo de tumores que afectan a menos de cinco de cada 100.000 personas
11 ene 2023 . Actualizado a las 14:30 h.El sarcoma es un tipo de cáncer poco frecuente, que puede desarrollarse en los huesos o en las llamadas partes blandas: tejidos como músculos o nervios. La totalidad de los sarcomas representa, como máximo, el 1 % de todos los tumores que se diagnostican cada año, pero, al mismo tiempo, la Organización Mundial de la Salud reconoce actualmente unos 150 subtipos de sarcomas. Se trata de un conjunto muy variado, pero a la vez muy raro de cánceres, y es por esta razón que la investigación especializada en ellos es tan desafiante como fundamental para lograr avances. Esta es la tarea que lleva a cabo el Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS). Su presidenta, la doctora Claudia Valverde, está centrada en encontrar tratamientos más eficaces para frenar el avance de estos tumores, que suelen afectar a niños y jóvenes y pueden ser altamente agresivos.
—Los sarcomas no se asocian a factores de riesgo tradicionales, como el alcohol o el tabaco, ¿Por qué ocurren?
—En la mayoría de los sarcomas, no se conoce la causa. Hay algunos subtipos muy concretos que sí que pueden tener algún factor. Por ejemplo, la radioterapia puede ser un factor de riesgo en pacientes que se han tratado de cáncer de mama. Este cáncer es una cosa bastante frecuente y esas personas tienen un riesgo mayor que la población general de tener un sarcoma en la zona de penumbra de la radioterapia. El problema no es donde matas las células, sino la zona de penumbra que queda al margen, es tejido normal que radias a dosis altas. Con la mejora de las técnicas de radioterapia, al poder reducir ese borde, también se está reduciendo el riesgo. Afortunadamente, esto es súper poco frecuente, pero sí que algunas veces lo vemos, unos diez años después del tratamiento de radioterapia. Luego, hay algunos tipos, sobre todo en pacientes jóvenes, que pueden tener un componente genético hereditario, pero también son muy poquitos. En la gran parte de los pacientes, realmente no hay una causa reconocida. Cuando te preguntan: «¿He podido hacer algo distinto para evitar esto?», pues no. Es una mutación que ha ocurrido. No han podido hacer ellos algo para evitarlo.
Hay que entender que los sarcomas son poco frecuentes, pero, aparte, son muchísimos subtipos distintos. En la última clasificación de la OMS, están por encima de los 100 subtipos diferentes, entre localmente agresivos, metastásicos, y demás. Esto dificulta el diagnóstico del patólogo, pero también dificulta el hacer estudios de estos tumores para entender qué está pasando por detrás, y cada uno tiene una biología y una historia diferente. En algunos tumores, sí que sabemos que se asocian a determinadas alteraciones, pero en la mayoría no sabemos por qué ocurren. Y además, son alteraciones diferentes entre un tumor y otro. Porque, en realidad, en todas las personas ocurren alteraciones todos los días. Pero nuestro sistema de reparación es capaz de arreglarlas, o nuestro sistema inmune es capaz de reconocer la mayoría de las cosas raras que tenemos y las destruye. No se sabe qué sucede para que en algunos pacientes pueda seguir proliferando la enfermedad.
—¿A qué se debe que haya tantos subtipos distintos?
—La razón tampoco se sabe. Pero lo que sí que se sabe es que corresponden un poco a los diferentes tejidos que tenemos. Entonces, al final, el sarcoma no es una enfermedad, son muchas. Por ejemplo, tenemos los leiomiosarcoma, que son tumores que derivan de las células musculares lisas. Las células del músculo del útero dan lugar a ese tipo de sarcoma, mientras que en un músculo de un brazo, ese tejido muscular puede dar lugar a otro tipo de sarcoma, que es un rabdomiosarcoma.
—¿Es posible prevenir los sarcomas, teniendo en cuenta que no hay factores de riesgo claros?
—En los pacientes que tienen un componente hereditario se les hace consejo genético y un seguimiento diferente al resto de la población. Es lo mismo que se hace en otros tumores, como el cáncer de mama, por ejemplo. Si tienes una historia familiar, el seguimiento será diferente. Pero en la mayoría, más que en la prevención, la clave estará en el diagnóstico precoz. Y ahí es donde hemos de trabajar, sobre todo con atención primaria y los servicios de urgencias. Para que tengas una idea, desde que un paciente tiene el primer síntoma hasta que se le diagnostica, la media pueden ser entre seis o siete meses y un año. Es muchísimo tiempo. En los tumores óseos, por ejemplo, en el osteosarcoma y el Ewing, es complicado. Si tu hijo tiene 14 años, juega al fútbol y le duele una pierna, vas a pensar que se ha dado un golpe o que está creciendo. En un adulto también. Un dolor de espalda se asocia más a otras cosas, desde una lumbalgia hasta un nervio pinzado. No piensas en un tumor, porque además, la mayoría de la gente ni siquiera conoce que esto pueda ocurrir. Son tumores que pasan muy desapercibidos porque, afortunadamente, también son poco frecuentes. Pero al que le ha tocado, tardan mucho en diagnosticárselo, porque se confunde con otras cosas.
—¿Cómo han evolucionado los tratamientos?
—En los pacientes con enfermedad localizada, la cirugía es la piedra angular del tratamiento de los sarcomas. Y luego, a esto se puede añadir radioterapia o quimioterapia para bajar el riesgo de que vuelva a aparecer la enfermedad. Pero lo único que cura al paciente es la cirugía. Luego, hay tumores como el de Ewing o el rabdomiosarcoma, que son más típicos del adolescente o adulto joven, en los que la quimioterapia es básica y es parte del tratamiento inicial, porque antes, cuando solo se les trataba con cirugía, el 90 % de estos pacientes tenían una recaída, normalmente a distancia. Por eso se incluye en todos los protocolos de estos tumores la quimioterapia y la radioterapia como tratamiento local. Por otro lado, si nos vamos a enfermedad diseminada, tiene más importancia el subtipo de tumor. Con la mayoría, la antraciclina, que es un tratamiento intravenoso que tiene 40 años, sigue siendo el tratamiento estándar, porque hasta ahora no hemos podido demostrar que añadir otro o cambiarlo por otro sea mejor que eso. Pero en algún subtipo sí que tenemos alguna indicación de que, añadiendo algún fármaco como la trabectidina, puede mejorar. La clave al seleccionar el tratamiento está más en las segundas líneas y sucesivas. Porque ahí sí que tenemos varios fármacos aprobados, incluso fármacos que ni siquiera está en su ficha técnica la indicación en sarcomas, pero llevan utilizándose 30 o 40 años en estos tumores de manera habitual. A la hora de seleccionar por qué tratamiento empiezas, sí que tiene importancia el subtipo, porque hay tumores que tienen más sensibilidad a un fármaco que a otro, y es ese por el que empiezas.
—¿Se utilizan terapias dirigidas?
—Sí. De hecho, algunos de los tratamientos que están aprobados se encuadran dentro de las terapias dirigidas. Luego, hay estudios hechos, pero fármacos no hay aprobados todavía, por ejemplo, en sarcoma de Ewing y osteosarcoma, con TKI, que es terapia dirigida. A día de hoy, el único tratamiento dirigido que está aprobado es el pazopanib. Los otros son para usos compasivos, o son fármacos que están en desarrollo. En inmunoterapia, que es un tema candente, no hay nada aprobado para sarcomas. Ha habido todo un boom para otros tipos de tumores en España, pero en sarcoma, el hecho de que sean subtipos de tumores tan distintos y que los hayamos metido en el mismo saco ha hecho que, a modo global, no hayamos sido capaces de mostrar un beneficio en la mayor parte de los sarcomas. Sí que hemos visto algunos subtipos muy menores en los que puede ser efectiva, como en el sarcoma de partes blandas, y eso también está bien, porque son tumores en los que no teníamos un tratamiento de quimioterapia que funcionara, no teníamos otra alternativa buena para esos pacientes. Lo que estamos haciendo ahora es intentar combinarla con otros fármacos para ver si esta inmunoterapia puede surtir un poco más de efecto y podemos ampliar un poco estas indicaciones. Por otro lado, otro tipo de inmunoterapia, que es lo que llamamos inmunoterapia celular, que utiliza linfocitos de los propios pacientes volviéndolos a reinfundir, sí que está en desarrollo y a fines del año que viene podríamos tener aprobaciones para indicaciones muy concretas; en principio, sarcoma sinovial y liposarcoma mixoide. Es importante investigar más.
—¿Qué investigaciones se están desarrollando actualmente en sarcomas?
—El proyecto IMPERAS es súper importante. Lo que está mirando es un estudio que se hizo en Francia hace muchos años, en el que se comparaba el diagnóstico que hacía un patólogo en el sitio donde estuviera el paciente con el diagnóstico que hacía un patólogo experto en sarcomas. Había un 40 % de discordancias en los diagnósticos. Eso no es lo normal para ningún otro tipo de tumores, pero refleja la dificultad a la hora del diagnóstico. Y muchas de esas eran discordancias menores, de subtipo. En aquel momento, no tenían mucha importancia, porque teníamos solo tres tratamientos. Pero ahora que ya empezamos a ser un poquito más finos y a seleccionar pacientes para tratamientos estándar y para estudios, sí que tiene importancia.
Antes se metía a todos los pacientes en el mismo saco y entonces era más fácil reclutar pacientes para un estudio, pero luego, era mucho más difícil sacar conclusiones para un paciente concreto y un subtipo concreto. Se ha pasado a hacer estudios cada vez más pequeños en los que es más difícil reclutar, por eso tenemos que colaborar muchísimo y eso es lo bueno que tiene la comunidad del sarcoma: que, tanto a nivel nacional como internacional, colaboramos, porque es la única forma de avanzar. Y ese quizás ha sido el cambio más importante que ha ocurrido en los últimos años. Independientemente del tratamiento que queramos investigar, es un cambio de paradigma para que realmente las conclusiones de los estudios sean aplicables al paciente que tenemos delante. Y en cuanto a las líneas, depende un poco del tipo de sarcoma, pero hemos intentado conseguir más tratamientos dirigidos para combinarlos con la quimioterapia, que sigue siendo muy útil. Y también intentamos sacar algo de inmunoterapia, a pesar de las dificultades en la utilidad.
Otra cosa que ha ido avanzando es el utilizar tratamientos locales en enfermedad metastásica. Esto nos ha costado mucho, pero, por ejemplo, un paciente que tiene pocas lesiones oligometastásicas en el pulmón ya no es un paciente que únicamente se pueda tratar con quimioterapia como antes, sino que podemos operarlo, podemos tratarlo con radioterapia a dosis altas y esto puede proporcionar una buena calidad de vida al paciente y controlar la enfermedad durante un tiempo sin tener que recurrir a la quimioterapia, y esa quimioterapia, posponerla. Lo importante es la calidad de vida.
—¿Ha habido avances en las cirugías?
—La cirugía ha ido avanzando. Se pueden hacer reconstrucciones cada vez mejores, se pueden hacer prótesis a medida con implantes, esto ha mejorado la calidad de la cirugía y los resultados funcionales que tienes después. Y podemos hacer cirugías más grandes que antes, quizás, no eran factibles, gracias a que la traumatología y la cirugía plástica, que es un gran aliado en este caso, permiten hacerlo.
—¿Veremos tratamientos menos agresivos de cara a las próximas décadas?
—Es una pregunta un poco difícil. Justamente los sarcomas que se ven en niños y adolescentes son tumores del desarrollo, que son altamente agresivos. Tienen una capacidad de reproducción muy rápida y son muy sensibles a la quimio, pero necesitas dar quimios bastante intensas. En Ewing, los estudios que se están diseñando ahora van más bien a intensificar la quimioterapia, porque los resultados en los pacientes de alto riesgo son mejores con tratamientos más invasivos. Y no es como en otras patologías que en seis meses lo tienes. Estamos hablando de un año y, si tienes que hacer mantenimiento, un año más. Son tratamientos largos y pesados, pero son los que han conseguido mejorar las tasas de supervivencia, que, al final, es lo que se ha priorizado en la primera línea. A partir de allí, quizás se priorice la calidad de vida de estos pacientes, si sabes que es un paciente que no se va a curar y lo que estás intentando es alargar la supervivencia manteniendo la calidad de vida. Pero en primera línea, lo que se está intentando es subir la intensidad para intentar curar a pacientes que ahora mismo no se están curando y fallecen, y todavía no podemos permitirnos empezar a reducir la intensidad. Pero, por ejemplo, en Ewing sí que se está reduciendo la radioterapia, en pacientes que han hecho quimio y tienen buen pronóstico, porque han respondido bien al tratamiento inicial.
—¿Qué factores pueden impactar en la supervivencia?
—Una de las cosas más importantes para el pronóstico es el subtipo. Hay subtipos que solo son localmente agresivos y nunca van a dar metástasis, con lo cual, no van a condicionar la supervivencia del paciente, mientras que otros son altamente agresivos y van muy rápido si no los tratas, como el sarcoma de Ewing o el osteosarcoma, o cualquier otro sarcoma de alto grado. Por otro lado, es fundamental el estado general del paciente en el momento del diagnóstico. Un paciente que está encamado cuando se le diagnostica, bien sea por la enfermedad o por otras patologías asociadas, como problemas del corazón, que van a limitar los tratamientos que vas a poder ofrecerle al paciente, no es lo mismo que un paciente que está perfecto y que ha sido diagnosticado por un hallazgo en un escáner que se ha hecho igual por otra cosa. Y, por otro lado, hay que ver si el paciente está con enfermedad localizada o con enfermedad metastásica en el debut. La edad también es un factor pronóstico: los adultos van peor, tienen menos resistencia a muchas cosas, menos reserva.
—¿Está aumentando la incidencia de los sarcomas?
—Es difícil decir, porque no tenemos un registro a nivel del Ministerio, a diferencia de lo que ocurre en otros países. Desde el Grupo Español de Investigación en Sarcomas hemos impulsado el proyecto de hacer un registro para intentar ver los números que tenemos en el país, porque nos estamos moviendo con estadísticas inferidas a partir de datos de otros países del entorno: Francia, que tiene un registro muy bueno, por ejemplo. Son países comparables si lo multiplicas por la población que tenemos, pero las estadísticas que hay no son reales. La sensación es que tenemos más pacientes ahora que antes, pero no creo que sea por un aumento de la incidencia, sino que poco a poco está habiendo un aumento de la concienciación y los pacientes se mueven más y acaban yendo a consulta.
